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    公开号:WO1987005294A1
    申请号:PCT/DE1987/000106
    申请日:1987-03-09
    公开日:1987-09-11
    发明作者:Werner Skuballa；Helmut VORBRÜGGEN；Helmut Dahl；Claus-Steffen Stürzebecher；Karl-Heinz Thierauch
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:B82Y5-00
    专利说明:
    [0001] Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten und ihre Verwendung als Arzneimittel
    [0002] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinanaloga und diese enthaltende Mittel.
    [0003] In der japanischen Offenlegungsschrift J 56 15 00 39 werden allgemein Carbacyclin-Cyclodextrin-Einschlußverbindungen beschrieben. Carbacyclinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung beispielsweise in DE-OS 2845770, 3306123, 3226550 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber dem entsprechenden natürlichen Prostacyclin bei ähnlichem Wirkungssprektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und vor allem wesentlich längere Wirkung.
    [0004] Die in den erwähnten Offenlegungsschriften beschriebenen Carbacyclinanaloga liegen oft nicht kristallin vor, wodurch ihrer pharmazeutischen Anwendung Grenzen gesetzt sind. Hinzu kommt noch eine begrenzte Wasserlöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit.
    [0005] Es wurde nun gefunden, daß Einschlußverbindungen dieser Carbacyclinanaloga mit cyclodextrinen die genannten Nachteile nicht besitzen, d.h. ihre Wasserlöslichkeit wird verbessert, die Lösungs geschwindigkeit wird gesteigert und die Einschlußverbindungen liegen in kristalliner Form vor. Außerdem wird ihre Stabilität beispielweise gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff erhöht und ihre galenische Zubereitung (Herstellen von Lösungen oder Tabletten) erleichtert.
    [0006] Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-Clathrate von Carbacyclinanaloga der allgemeinen Formel I
    wo rin
    [0007] R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 10-C-Atomen
    [0008] A eine trans-CH=CH-oder eine -C≡C-Gruppe,
    [0009] W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
    [0010]
    wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
    [0011] die Gru pp e eine geradkettige
    [0012]
    gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,
    [0013] die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann,
    [0014] eine Direkt bindung, eine -C≡C - Gru p pe oder eine -CR4 = CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R5 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,
    [0015] R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen o d e r eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe und
    [0016] R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten,
    [0017] n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 und
    [0018] X eine -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten kann
    [0019] Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind ß-Cyclodextrinclathrate der Formel I, in denen A eine Acetylengruppe darstellt sowie Iloprost-ß-Cyclodextrinclathrat, das in JA 56 15 00 39 nicht namentlich genannt wird.
    [0020] Als Alkylgruppen R1 und R2 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 7 C-Atomen, in Frage, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Propyl- , Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl- , Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzylgruppen.
    [0021] Die Cycloalkylgruppen R2 können im Ring 3 - 10, vorzugsweise 3 - 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein. Beispielsweise seien genauint Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
    [0022] Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R2 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert sein können. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0023] Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a. Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1 - 10 C-Atomen oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste mit 2 - 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 - 5 C-Atomen bzw. 2 - 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyltrimethylen.
    [0024] Als Alkylgruppen R4 und R5 stellen geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen dar, wie sie bereits für R1 und R2 genannt wurden. R5 als Halogen kann Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor, sein.
    [0025] Die funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in W und R3 können Acyloxygruppen mit 2 - 10 C-Atomen, Benzoyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy-, Trimethylsilyloxy-, Tribenzylsilyloxy- oder Dimethyl-tert.-butylsilyloxy sein.
    [0026] Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathrate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z.B. Aceton oder einem Ether, z.B. Diethylether, aufgelöst und mit wäßrigen Lösungen von α-, ß- oder γ-Cyclodextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextrin, bei 20 - 80 C vermischt, oder es werden die Säuren in Form der wäßrigen Lösungen ihrer Salze, z.B. der Natrium- oder Kaliumsalze mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Lösung mit der äquivalenten Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt.
    [0027] Hierbei oder nach dem Abkühlen kristallisieren die entsprechenden Clathrate aus. Man kann aber auch ölige bzw. kristalline Carbacycline der Formel I durch längeres Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Cyclodextrinen in entsprechende Kristallisate überführen. Die Clathrate können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fließende Kristalle isoliert werden. Durch Wahl der geeigneten Cyclodextrin- und Wassermengen lassen sich die Clathrate in stöchiometrischer Zusammensetzung mit einem reproduzierbaren Wirkstoffgehalt erhalten.
    [0028] Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.
    [0029] Die Clathrate können in ihrer wasserfreien, hygroskopischen Form oder in einer wasserhaltigen, wenig hygroskopischen Form Verwendung finden.
    [0030] Die neuen Clathrate der Carbacycline nach Formel I liegen im stöchiometrischen Verhältnis von Carbacyclin : ß-Cyclodextrin = 1 : 2 (3) vor.
    [0031] Die Dosis der Verbindung ist 1 - 1.500 /μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg.
    [0032] Die Clathrate dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Sie wirken cytoprotektiv am Magen, Darm, Herz, an der Leber, Niere und am Pankreas. Folglich stellen die neuen Cyclodextrin-Clathrate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ. Die neuen Carbacyclin-Clathrate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plattchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchlokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektionen in der Leber, Niere, Herz und im Pankreas, auch bei Organtransplantationen, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinclathrate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
    [0033] Die Carbacyclinclathrate dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphondiesterasehemmern, Calciumantagonisten, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Leukotriensynthesehemmern, Leukotrienantagonisten, Thromboxansynthesehemmern oder Thromboxanantagonisten verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Clathrate können in flüssigen oder festen galenischen Formulierungen verwendet werden, wobei die Formulierungen enteral, parenteral, vaginal oder rektal verabreicht werden können, oder sie können auch in chirurgisches Nahtmaterial und in Kunststoffe eingebaut werden.
    [0034] Zur Herstellung von Tabletten wird das Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrat mit Trägersubstanzen und Hilfsstoffen, wie Laktose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat, vermischt.
    [0035] Zur Herstellung von Lösungen für die enterale und parenterale Anwendung werden die wäßrigen Cyclodextrin-ClathratLösungen zusammen mit Laktose lyophilisiert. Anschließend können die Lyophilisate mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration gebracht werden.
    [0036] Die Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Präparate und Formulierungen, die als Wirkstoff ein Cyclodextrin-Clathrat eines Carbacyclinanalogen enthalten.
    [0037] Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
    [0038] Be i s p i e l 1
    [0039] Man löst 560 mg ß-Cyclodextrin in 4 ml Wasser bei 80°C, kühlt auf 60°C ab und tropft diese Lösung zu einer 60°C heißen Lösung von 18 mg (5E)-(16R S)-16-Methyl-18,18,19, 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 in 0,3 ml Äthanol. Man rührt 4 Stunden bei 60°C, 1 Stunde bei 45°C und 16 Stunden bei 25°C. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 20 ml einer Mischung aus Wasser /Äthanol (1:1) gewaschen und 8 Stunden bei 0,1 Torr und 25°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 340 mg frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacy clinanalogons.
    [0040] Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt und betrug 4,23 %.
    [0041] Beispiel 2
    [0042] Man rührt 1 g ( 5 E ) - ( 16S ) - 13, 14-Didehydro- 16, 20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 mit 30,3 g ß-Cyclodextrin in 214 ml Wasser 48 Stunden bei 25°C. Der Feststoff wir d abgesaugt, mit 15 ml einer Mischung aus Wasser/Äthanol (1:1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 22,45 g frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacyclioanalogons.
    [0043] Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Chlathrat wurde durch Titration bestimmt und betrug 3,5 %.
    [0044] Beispiel 3
    [0045] Man löst 41,75 g ß-Cyclodextrin in 298 ml Wasser bei 80°C und tropft eine Lösung von 1,5 g (5E) - ( 16S)-13, 14-Didehydro- 1 a , 1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 24 ml Äthanol innerhalb von 15 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 60 ºC und läßt dann über Nacht unter Rühren abkühlen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 50 ml einer Mischung aus Wasser/Äthanol (1:1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25 ºC über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 38 g frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacylinanalogons.
    [0046] Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wurde durch Titration bestimmt und betrug 3,3 %.
    [0047] Beispiel 4
    [0048] Man rührt 0,5 g (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-18, 18, 19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 mit 15 g ß-Cyclodextrin in 110 ml Wasser 50 Stunden bei 25 ºC. Der Feststoff wird abgesaugt, mit c. 10 ml einer Mischung aus Wasser/Äthanol (1+1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25 ºC über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 11 g freifließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacyclinanalogons.
    [0049] Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wurde durch Titration bestimmt und betrug 3,6 %.
    [0050] Beispiel 5
    [0051] Man löst 57,75 g ß-Cyclodextrin bei 45 °C in 1,53 1 Wasser, tropft innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 7,633 g (5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro6a-carbaprostaglandin-I2 in 45 ml Ethanol dazu und spült mit 5 ml Ethanol nach. Man kühlt innerhalb von 1 Stunde auf 20 ºC ab, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und 3 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit eiskaltem Wasser, Aceton und wieder mit Wasser.
    [0052] a) Man trocknet im Vakuum, bis das Kristallisat beginnt, bei Umgebungstemperatur und -luftfeuchtigkeit wieder Wasser aus der Luft aufzunehmen und läßt das Gewicht konstant werden. Man erhält 56,01 g (93,9 % ) eines freifließenden Kristallisats, das 6 % Wasser enthält und einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 12,8 % aufweist.
    [0053] b) Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid und erhält 52,7 g eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 13.6 % aufweist.
    [0054] Beispiel 6
    [0055] Man verseift 3,877 g (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tert.-butylester mit 11,7 ml
    [0056] 1n-Natronlauge, extrahiert Verunreinigungen mit Diethylether und verdünnt mit Wasser auf 660 ml Lösung. Man gibt 24,52 g ß-Cyclodextrin zu und erwärmt unter Rühren auf 20 ºC bis zur Lösung. Man gibt innerhalb von 30 Minuten 11,7 ml 1n-Salzsäure dazu und rührt 90 Minuten. Man erwärmt auf 55 ºC, kühlt innerhalb von 1 Stunde auf 25 ºC ab und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur und 2,5 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab, wäscht mit Eiswasser und trocknet wie im Beispiel 4 beschrieben.
    [0057] a) Man erhält 22,53 g (89 ,2 %) eines freifließenden Kristallisats, das 7,2 % Wasser enthält und einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 13, 36 % aufweist. b) Man erhält 21,0 g eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 14,3 % aufweist.
    [0058] Beispiel 7
    [0059] Man löst 14,30 g ß-Cyclodextrin bei 50 ºC in 205 ml Wasser, tropft innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1,456 g (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 6 ml Ethanol dazu und spült mit 1,2 ml Ethanol nach. Man kühlt innerhalb von 1 Stunde auf 23 ºC ab, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und 18 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab, wäscht mit eiskaltem Wasser und trocknet wie im Beispiel 4 beschrieben.
    [0060] a) Man erhält 14,155 g (95,8 %) eines freifließenden Kristallisats, das 7,6 % Wasser enthält und einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 9,9 % aufweist.
    [0061] b) Man erhält 13,1 g eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 10,7 % aufweist.
    [0062] Beispiel 8
    [0063] (5E)-(16S)- 13, 14, 18, 18, 19, 19-Hexadehydro- 16,20-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrinclathrat analog Beispiel 1 aus (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-Hexadehydro16, 20-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 und ß-Cyclodextrinclathrat.
    权利要求:
    Claims Patentansprüche
    1.) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksame Komponenten ein Cyclodextrin-Clathrat eines
    Carbacyclins der allgemeinen Formel I
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 10-C-Atomen,
    A eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
    wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
    die Gruppe eine geradkettige
    gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls du r ch Fluoratome substituiert sein kann,
    die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann,
    eine Direktbindung, eine -C≡C-Gruppe oder eine
    -CR4 = CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R5 Wasserstoff,
    Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,
    R2 e i ne Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe und
    R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten,
    n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 und
    X eine -CH2-Gruppe o de r ein Sauerstoffatom bedeuten. zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanzen und Hilfsstoffen enthalten.
    2.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein (5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ß- Cyc l odext ri n- Clathra t enthält.
    3.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein (5E)-( 16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa- 18,18, 19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ß- Cyclodextr in-Clathrat enthält.
    4.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a ,1b-dihomo- 16,20-dimethyl-3-oxa-18,18, 19, 19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrin-Clathrat enthält.
    5) Präparat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es ein (5 E ) - (16 S) - 13,14,18,18,19,19 - Hexadehydro-16,20-dirnethyl-6 a-carba- prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrinclathrat enthält.
    6) Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Clathraten von Carbacyclinanaloga der Formel I
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 10-C-Afcomen,
    A eine trans-CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
    wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
    die Grupp eine geradkettige,
    gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,
    m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann,
    eine Direktbindung, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CR4 =CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R5 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,
    R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe und
    R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten,
    n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 und
    X eine -CH2 -Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten. γ dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbacyclinanaloga der Formel I oder deren Natriumsalze, wenn R1 in Formel I Wasserstoff darstellt, in einem pharmakologisch unbedenklichen Alkohol, Keton oder Ether auflöst und mit wäßrigen Lösungen von α-, ß oder γ-Cyclodextrin bei 20° - 80° C umsetzt.
    7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylester der Formel I mit NaOH verseift und die entstandenen Natriumsalze mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin umsetzt.
    8) Verfahren zur Herstellung des Clathrats aus Anspruch 2 (5E)-(16 RS)- 16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ß-Cyclodextrin-Clathrat in dem stochiometrischen Verhältnis 1 : 2 nach Anspruch 6.
    9) Verfahren zur Herstellung des Clathrats aus Anspruch 3 (5E)-(16S)- 13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I2-ß-cyclodextrin-Clathrat in dem stochiometrischen Verhältnis 1 : 2 nach Anspruch 6.
    10) Verfahren zur Herstellung des Clathrats aus Anspruch 4 (5E)-(16S)- 13,14-Didehydro-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrin-Clathrat in dem stochiometrischen Verhältnis 1 : 3 nach Anspruch 6.
    11) Verfahren zur Herstellung von (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-16, 20-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2,ß-Cyclodextrin- Clathrat in dem stochiometrischen Verhältnis 1 : 2 nach Anspruch 6.
    12) Cyclodextrin-Clathrate eines Carbacyclins der allgemeinen Formel I
    wo rin
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 10-C-Afcomen
    A eine trans-CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe,
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte , wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
    die Gruppe eine geradkettige
    gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,
    m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann
    eine Direktbindung, eine -C≡C-Gruppe oder eine
    -CR4=CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R5 Wasserstoff,
    Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,
    eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe und
    R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten,
    n die Zahl 1 , 2, 3, 4 oder 5 und
    X eine -CH2 -Gruppe oder ein Sauerstoff atom bedeuten.
    13) ( 5E ) - ( 16S ) -13 ,14-Didehydro-16 , 20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrin-Clathrat.
    14) ( 5E ) - ( 16S ) -13 , 14-Didehydro-1a , 1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrin-Clathrat .
    15) (5 E)-(16 S)-13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-16,20-dimethyl-6a-carba- prostaglandin-I2-ß-Cyclodextrinclathrat.
    16) ( 5 E ) - ( 16 Rs ) -16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I2-ß-Cyclodextrin-Clathrat.
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